یک مسیر جدید سیگنالینگ برای رشد وابسته به  mTorسلول ها

27 اوت 2019 - تیمی از دانشمندان به رهبری دکتر  Volker Hauckeاز انستیتوی تحقیقات مولکولار فارماکولوژی FMP و دانشگاه Freie  در برلین دریافتند که غیرفعال کردن یک لیپید کیناز خاص باعث افزایش فعالیتmTor complex 1  می شود و بنابراین ممکن است نقطه ی حمله جدیدی برای درمان دیابت و سرطان باشد.

فعال شدن کمپلکسmTor 1  در سلول برای بسیاری از فرآیندهای حیاتی بدن مانند رشد سلول و متابولیسم بسیار اساسی است. بیش فعال بودن این مسیر سیگنالینگ می تواند منجر به بیماری هایی مانند مقاومت به انسولین دیابتی و سرطان شود. نتایج این تحقیق به تازگی در مجلهNature Cell Biology منتشر شده است.

مسیرهای سیگنالینگ در سلولهای سوماتیک بسیار پیچیده هستند و مکانیسمهای خاص فقط در صورتی فعال می شوند که چندین "سوئیچ" با یک توالی ثابت روشن یا خاموش شوند. اما با توجه به تعداد زیاد مواد و کمپلکس هایی که در انتقال سیگنال سلولی نقش دارند، یافتن این "سوئیچ ها" و شناسایی نقش آنها یک چالش واقعی محسوب می شود. این سوال که چگونه mTor complex 1می تواند در سلول غیرفعال شود، مدتهاست که پاسخ داده نشده، باقی مانده بود. با این وجود، محققان FMP در اوایل سال 2017 نشان دادند که لیپید کیناز معینی (PI3KC2ß) به عنوان یک ترمز طبیعی برای پروتئین mTor عمل می کند و تضمین می کند که کمپلکس mTor 1 برای مثال، هنگامی که برخی سیگنالهای هورمونی مانند انسولین وجود ندارند، خاموش بماند.

اکنون، تیمی در FMP به سرپرستی دکتر Alexander Wallroth  از گروه تحقیقاتی Volker Haucke در مورد چگونگی تنظیم این لیپید کیناز تحقیق کرده است. دکتر Wallroth گفت: ما این لیپید كیناز را به روشهای مختلف دستكاری كردیم و به بررسی تأثیرات این دستکاری ها بر mTOR و فعالیت آن بر رشد سلولها پرداختیم. این کار به ما اجازه داد تا مکانیسمی را برای غیرفعال کردن لیپید کینازPI3KC2ß  کشف کنیم. یکی دیگر از کینازهایی که نقش اصلی را در اینجا بازی می کند، پروتئین کینازN   یا PKN است که لیپید کیناز PI3KC2ß را غیرفعال می کند و بدین ترتیب بطور غیر مستقیمmTOR  را در این فرآیند فعال می کند. پروتئین کینازN ، توسط فاکتورهای رشدی که باعث تحریک کمپلکس mTor 2 در غشای سلولی می شوند،( دومین کمپلکس پروتئینی  mTor که در سلول وجود دارد) تنظیم می گردد. این به نوبه خود، PKN را فعال می کند، که درنهایت لیپید کیناز PI3KC2ß را غیرفعال می کند.

دکتر Wallroth توضیح داد: در طی این تحقیق، دو مؤلفه ی دیگر را بعنوان اهداف دارویی یافتیم. با مهارموفقPKN ، لیپید کیناز PI3KC2C را فعال می کنیم و در نتیجه مانع رشد وابسته به mTOR سلول ها می شویم. در مقابل، اگر این مسیر سیگنالینگ را توسط فاکتورهای رشد فعال کنیم، کمپلکس mTOR 2 و در نهایت، PKN فعال می شود و لیپید کیناز غیرفعال می ماند که در این حالت مجموعهmTOR 1  قادر به راه اندازی فرآیند رشد سلول خواهد بود. اگرچه مهار کننده های PKN از قبل مشخص شده اند، اختصاصی عمل نکردن و تمایل آنها برای مسدود کردن بسیاری دیگر از فرآیندهای حیاتی سلول، در حال حاضر مانع از استفاده از آنها در بافتهای زنده می شود.

دکتر Wallroth می گوید: جالب ترین یافته ی ما در این تحقیق، کشف یک مسیر سیگنالینگ بیولوژیکی سلولی است که کمپلکسهای 1 و 2 mTOR را بهم پیوند می دهد، به عنوان مثال خاموش کردن کمپلکس 2 بر کمپلکس 1 تاثیر می گذارد. در کار قبلی ما نشان دادیم هنگامیکه لیپید کیناز PI3KC2ß فعال می شود، مستقیماً بر روی مجموعه mTor 1 تاثیر می گذارد. بطور مشابه اگر PKN بوسیله ی کمپلکس mTor 2 فعال شود، لیپید کیناز غیرفعال شده و فعالیت کمپلکس 1mTor نیز تحت تأثیر قرار می گیرد. تا به حال، در مورد کمپلکس mTor 2 در مقایسه با کمپلکس 1 اطلاعات کمی وجود داشت. نتایج جدید نشان می دهد که کمپلکس mTor 2 تأثیر تعیین کننده ای بر فعالیت این مجموعه ی مهم دارد. این کشفیات راه را برای تحقیقات بیشتر و دقیق تر در پزشکی برای ابداع مداخلاتی بمنظور مقابله با بیماریهای مختلف مانند مقاومت به انسولین یا سرطان هموار می کند.

منبع:

Nature Cell Biology, 2019; DOI: 10.1038/s41556-019-0377-3

www.sciencedaily.com/releases/2019/08/190827095044.htm